随着军事上的节节胜利,朱元璋的地位也不断提高。他虽然形式上臣属于宋政权,但其独立的野心愈加强烈。至正二十一年(1361年),小明王封朱元璋为吴国公,但宋政权已不再插手他的作战部署和政策措施。早在至正二十年(1360年)陈友谅进攻应天时,朱元璋就采纳了刘基的主张:“士诚自守虏,不足虑。友谅劫主胁下,名号不正,地据上游,其心无日忘我,宜先图之,陈氏灭,张氏势孤,一举可定,然后北向中原,王业可成也。”所以从至正二十年以后,朱元璋以西线为攻打重心,直到至正二十三年(1363年)五月,由于张士诚派吕珍进攻安丰,为了教小明王,朱元璋不得不亲率大军北上。陈友谅在情势所逼下,为了挽救败局,孤注一掷,发动了著名的鄱阳湖大战。朱元璋以少胜多,陈友谅战败,最后在至正二十四年(1364年)他所建立的大汉割据政权结束。
而张士诚则抓住鄱阳湖大战的时机,要挟元朝政府,至正二十三年(1363年)九月,张士诚自称吴王,元朝没有批准他的请求。元朝向其要粮,张士诚不给。此后,他与元朝断绝了关系,还试图突破朱元璋在江南地区的防线,曾派谢再兴攻东阳,派李伯升率六十万大军第四次夺诸暨,深张士信攻长兴,都没有成功。至正二十五年(1365年)二月,又派李伯升、谢再兴等五次攻诸暨,结果均失败。
朱元璋在同陈友谅的战斗结束之后,在至正二十五年二月,发动了对张士诚的全面进攻。朱元璋采取了“先取通泰诸郡县,剪其羽翼,然后转取浙西”的策略,先后进行了三个阶段的战争:第一阶段是占领张士诚在苏北、淮河流域的地盘;第二阶段是占领江南地区的城镇,以此来包围平江;第三阶段是围攻平江。
至正二十五年(1365年)十月,朱元璋一面发布文告,指责张士诚,一面令徐达、常遇春、胡廷瑞、冯国胜、华高等出兵取淮东、泰州等处,到至正二十六年(1366年)四月,泰州、通州、兴化、盐城、高邮、淮安、濠州、徐州、宿州、沛县、邳州、安丰等地先后被攻克,张士诚在苏北和淮水地区的全部占领区也被夺取。
这年五月,当苏北被攻克时,朱元璋又欲进军江南,并发表了《平周》。这篇檄文虽仍旧使用“皇帝圣旨”和“龙凤”年号,却是以地主阶级的立场来指责张士诚。文中还大肆攻击污蔑红巾军,这表明朱元璋已公开背叛农民起义,所以对张士诚的战争从性质上讲已是进行封建统一的战争。
八月,朱元璋令徐达为大将军、常遇春为副将军,率师二十万攻张士诚。到十月,湖州、杭州、绍兴、嘉兴等地被先后攻占,朱军已经形成了对平江的包围圈。张士诚的重要将领吕珍、李伯升、张天骐、潘元明等均投降朱元璋。
十月,向平江围攻。朱元璋用叶的锁城法,徐达、常遇春、华云龙、汤和、王弼、张温、康茂才、仇成、何文辉等分兵在平江各门、各方驻扎,四周筑长围以困之。又搭建了三层的木塔,监视城中动静,每层施弓弩火;还日夜用襄阳炮进行炮轰。张士诚先是依仗城坚,死命坚守;到城内粮草已尽,城外又没救兵援助时,只好拼命突围,但未成功。朱元璋派人劝降,也遭拒绝。至正二十七年(1367年)六月,张士信在阊门督战,正挟妓欢饮,结果中炮身亡。九月,城破,周仁、徐义、潘元绍等皆降,张士诚率军巷战,最后自杀未遂,被关押到应天,自缢而死。不久,无锡、常熟也被攻下,张士诚的割据势力被消灭。
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